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Mar 23, 2023

Enfermedad hepática crónica y calcio hepático

Informes científicos volumen 12,

Scientific Reports volumen 12, Número de artículo: 16725 (2022) Citar este artículo

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Los pacientes con hiperoxaluria primaria tipo I (PH I) son propensos a desarrollar insuficiencia renal temprana. Comienza el depósito sistémico de cristales de oxalato de calcio (CaOx), cuando la función renal disminuye y aumenta el oxalato plasmático. Todos los tejidos, pero especialmente los huesos, el corazón y los ojos se ven afectados. Sin embargo, nunca se ha informado compromiso hepático, como depósito de CaOx o hepatitis/fibrosis crónica. Examinamos muestras de hígado de 19 pacientes con PH I (de 1,5 a 52 años de edad en el momento de la recolección de la muestra), obtenidas mediante biopsia diagnóstica (1), autopsia (1) o trasplante (17). Con microscopía de polarización, se encontraron cristales de CaOx birrefringentes ubicados en arterias pequeñas, pero no dentro de los hepatocitos en 3/19 pacientes. En uno se observó cirrosis, fibrosis en 10/19 pacientes, con fibrosis porto-portal y nodular (n = 1), con limitación al campo portal en 8 y/o a áreas centrales en 5 pacientes. Se observaron características de hepatitis inespecíficas en 7 pacientes. Las proliferaciones de fibras fueron detectables en 10 casos y en una muestra se encontraron células Ito transformadas (miofibroblastos). Se encontraron depósitos de hierro, pero también megacariocitos como signo de eritropoyesis extramedular en 9 o 3 pacientes, respectivamente. En general, la afectación hepática en pacientes con HP I fue más pronunciada, como se describió anteriormente. Sin embargo, la deposición de CaOx fue insignificante en el hígado, aunque la concentración de oxalato allí debe ser la más alta.

Actualmente, tres tipos de hiperoxaluria primaria (PH I—III) pueden definirse con precisión mediante el análisis de sustratos en la orina y luego confirmarse mediante pruebas genéticas1,2,3. Constituyen errores congénitos autosómicos recesivos raros del metabolismo del glioxilato hepático que dan como resultado un aumento extremo de la síntesis de oxalato endógeno. Dado que el oxalato no se puede metabolizar en los mamíferos, se elimina principalmente a través de los riñones. La alta excreción urinaria de oxalato (típicamente > 0,8–1 mmol/1,73 m2/24 h, normal < 0,5), resulta en la deposición de oxalato de calcio (CaOx) dentro del parénquima renal (nefrocalcinosis/oxalosis) y/o formación recurrente de cálculos ( urolitiasis), las características clínicas de las hiperoxalurias primarias1,2,3,4,5.

La hiperoxaluria primaria de tipo I (PH I, MIM 259 900; 604 285) está causada por una actividad deficiente o ausente de la alanina:glioxilato aminotransferasa específica del hígado (AGT6). Representa el tipo de HP más frecuente y grave. En un subgrupo sustancial (alrededor del 10 %) de los pacientes, la insuficiencia renal terminal (ESKF, por sus siglas en inglés) ocurre temprano, por ejemplo, en el primer año de vida (oxalosis infantil). A la larga, la gran mayoría de los adultos desarrollarán la FEC entre la tercera y la quinta década de la vida7,8. Con la insuficiencia renal avanzada, la enfermedad se convierte en un trastorno multisistémico letal que hace necesaria la terapia de reemplazo renal y, hasta el momento, el posterior trasplante de hígado y riñón. Recientemente, sin embargo, se informó una nueva opción de tratamiento, al menos para la HP I. Un medicamento de interferencia de ARN (Oxlumo™, Alnylam Pharmaceuticals, EE. UU.) bloquea una enzima específica relacionada con la producción de oxalato (glicolato oxidasa) como terapia de reducción de sustrato. Está disponible para inyección subcutánea repetida y puede evitar la necesidad de un trasplante de hígado9. Junto a ese estándar de atención actual, el tratamiento con vitamina B6 (VB6) reduce la producción de oxalato en un subgrupo de pacientes y luego puede incluso conducir a la normalización de la excreción urinaria de oxalato2. Por lo tanto, también este grupo de pacientes no necesitaría un trasplante de hígado, sino solo de riñón, si fuera necesario.

La hiperoxaluria primaria tipo II (PHII, MIM 260.000, 604.296) se produce como resultado de una actividad deficiente (ubicua) de la enzima glioxilato reductasa/hidroxipiruvato reductasa (GRHPR)10. En general, el tipo II muestra un curso clínico más leve, sin embargo, datos recientes mostraron que hasta el 50% de los pacientes con HP II tienen insuficiencia renal crónica (ERC) y el 25% experimentan ESKF11. PH II representa menos del 10% de todos los casos de PH en los registros de PH. En el caso de la ESKF, el trasplante de riñón aislado se considera principalmente suficiente, pero hay informes emergentes de que también son necesarios trasplantes de hígado y riñón en casos problemáticos12,13.

La hiperoxaluria primaria tipo III (PH III, MIM 613,616, 613,597) se conoce desde 2010 cuando se describió por primera vez un tercer gen causante (HOGA1) que codifica para la hidroxi-oxo-glutarato aldolasa tipo 114,15. Los pacientes con HP III presentan cálculos renales frecuentemente recurrentes incluso en la primera infancia, siguen siendo formadores de cálculos también en la edad adulta y, contrariamente a los informes anteriores, pueden eventualmente desarrollar ERC, pero también ERT16,17. Sin embargo, hasta el momento no se ha informado ningún procedimiento de trasplante en PH III.

Ante una función renal severamente comprometida en HP, y aquí especialmente en HP I, la concentración de oxalato plasmático (Pox) se eleva y excede el umbral de sobresaturación a niveles > 30 µmol/L (normal: < 7.4 µmol/l18) lo que invariablemente resultará en el depósito sistémico de sales de oxalato de calcio (oxalosis). Los efectos devastadores de la oxalosis están causando miocardiopatía, trastornos de la conducción cardíaca, bloqueo cardíaco, vasculopatía, anemia resistente al tratamiento, osteopatía por oxalato debilitante y retinopatía (Fig. 1). Si la muerte prematura no tratada también ha sido bien documentada1,2. Así, cuando está avanzado, el defecto hepático primario que se manifiesta primero en el tracto urogenital se convierte en un trastorno multisistémico devastador.

Oxalosis sistémica severa en el paciente 11 (autopsia). (A) Los cristales de oxalato en la piel causaron necrosis isquémica vascular, que se sobreinfectó en el curso de la enfermedad. (B) El daño del miocardio, causado por la deposición de CaOx, finalmente condujo a insuficiencia cardíaca y, en consecuencia, a la muerte. (C/D) Depósitos birrefringentes de CaOx en la médula ósea y en el riñón. CaOx = oxalato de calcio.

Curiosamente, aunque el hígado lleva la causa y su trasplante es la única opción de tratamiento curativo en PH I, no ha habido una evaluación sistemática del tejido hepático para documentar otra afección hepática potencial en PH I, además del defecto enzimático. Es bien sabido que el tiempo prolongado en hemodiálisis (HD) afecta negativamente el resultado y que la vasculopatía general progresiva en la oxalosis sistémica es uno de los principales factores que contribuyen a la condición moribunda de la enfermedad avanzada19.

Además, los pacientes con hiperoxaluria secundaria grave, por ejemplo, pacientes con enfermedad de Crohn, pero también pacientes con diálisis a largo plazo experimentan niveles elevados de Pox y, por lo tanto, corren el riesgo de desarrollar depósitos sistémicos de oxalato20. Sin embargo, la causa de la hiperoxaluria no es un defecto enzimático en el hígado.

Presentamos el primer análisis sistemático de los hallazgos del tejido hepático en pacientes con PH I que padecen ESKF y oxalosis sistémica en todos los grupos de edad, desde la oxalosis infantil hasta la enfermedad de aparición tardía.

Se tomaron muestras de tejido hepático de 19 pacientes con HP I, de 1,5 a 52 años de edad en el momento de la recolección de la muestra, y se describió su estado de oxalosis sistémica. Los antecedentes genéticos eran conocidos en todos los pacientes (Tabla 1). La información clínica sobre la edad al primer síntoma, la edad al diagnóstico, la edad a la ESKF, el modo y el tiempo de los procedimientos de diálisis y trasplante, así como el estado clínico actual, se muestran en la Tabla 1. El estudio fue aprobado por las juntas de revisión institucionales locales y los pacientes y/ o sus cuidadores habían firmado un consentimiento informado (aprobaciones IRB Colonia 06-231; Bonn 113/14, ambas Alemania, Lublin, Polonia KE-0254/118/2016 y Tenerife, España CHUC_2020_79). Los datos clínicos se almacenaron en una base de datos en línea segura y encriptada (www.ph-registry.net). Todos los métodos relacionados con el estudio se llevaron a cabo de acuerdo con las directrices y normas pertinentes (Declaración de Helsinki).

La mayoría del tejido (n = 17) estaba disponible después de un trasplante de hígado y riñón combinado o secuencial. En un caso cada uno, se tomó tejido hepático en biopsia diagnóstica o en autopsia, proporcionando esta última muestras de otros órganos además del hígado (Fig. 1). Con la excepción de la muestra de la biopsia, habíamos recibido múltiples cortes de área grande de aproximadamente 5 cm de diámetro del hígado explantado. Todas las piezas disponibles fueron posteriormente examinadas histológicamente.

Los bloques de tejido se fijaron en formaldehído, se deshidrataron, se incluyeron en parafina, se seccionaron a 1–2 µm para la tinción de rutina y se aplicaron las siguientes cinco tinciones de rutina: tinción con hematoxilina-eosina (H&E), tinción de Van Gieson, Gomorri, ácido periódico-Schiff ( PAS) y tinción de hierro.

Además, algunos tejidos se investigaron más mediante tinciones histoquímicas (cloroacetato-esterasa) y métodos inmunohistoquímicos, por ejemplo, hematopoyesis extramedular con CD61 (pacientes 5 y 7), músculo y miofibroblastos con α-actina (paciente 3) y proliferación de conductos biliares. con CK7 (paciente 3).

Para buscar depósitos de CaOx dentro del hígado, se examinó la tinción con hematoxilina-eosina de todas las muestras con un filtro de polarización para los cristales birrefringentes típicos.

Todos los datos clínicos y de seguimiento de los pacientes se muestran en la Tabla 1. Cabe mencionar que el diagnóstico se retrasó en 13/19 pacientes, con un mínimo de 1,9 a un máximo de 37 años entre el primer síntoma y el diagnóstico. La paciente 11 solo fue diagnosticada de oxalosis sistémica severa y en estado desastroso, aunque su hermana ya había fallecido por HP I tras un trasplante combinado de hígado y riñón (LKTx) años antes. No se había realizado cribado familiar y sólo se estableció el diagnóstico cuando había desarrollado oxalosis sistémica avanzada (fig. 1).

Siete (dos niños, cinco adultos) de los 19 pacientes fallecieron, dos inmediatamente después de los procedimientos de trasplante (Tx), dos después de la septicemia 1 y 5 años después del trasplante, dos pacientes sin una razón obvia relacionada con el trasplante en el seguimiento a largo plazo y un paciente (paciente 11) mientras tanto en HD de mantenimiento, pero no trasplantable por oxalosis sistémica severa. Se realizó LKTx combinado como primer procedimiento de Tx en 7 pacientes y se intentó en una paciente joven (paciente 7), pero murió en el procedimiento de Tx. Se realizó LKTx secuencial en 4 pacientes. Un paciente perdió la función renal debido al depósito recurrente de CaOx inmediatamente (10 días) después del trasplante renal (KTx). Tres pacientes necesitaron un segundo injerto hepático, uno de ellos dos veces (tabla 1).

Solo se realizó LTx en dos pacientes, que posteriormente fallecieron tras el trasplante (paciente 1 y 14). En 4 pacientes se realizó KTx antes de LTx o LKTx, ya que el diagnóstico correcto no estaba disponible en el momento del primer trasplante. Otro paciente sensible a VB6 (17) había recibido un KTx aislado como primer procedimiento de Tx. El trasplante se perdió por incumplimiento de los medicamentos. Seis años más tarde recibió un trasplante secuencial de hígado y luego de riñón.

Los resultados de todos los exámenes histológicos se resumen en la Tabla 2. La deposición de oxalato de calcio en el hígado como cristales birrefringentes típicos se detectó mediante microscopía de polarización en tres pacientes. Los cristales se ubicaron en arterias pequeñas, pero no dentro de los hepatocitos (Figs. 2, 3). Dado que la mayoría de los cristales de CaOx se conservaron mejor después de la tinción con H&E, buscamos estos cristales en todas las secciones de tejido hepático con luz polarizada. Los tamaños de los cristales no eran únicamente grandes, como se muestra en las figuras, sino que también eran sustancialmente más pequeños.

Deposición de oxalato de calcio en el hígado como cristales birrefringentes típicos detectados por microscopía de polarización en dos pacientes (A) paciente 10, (B) paciente 11. Los cristales estaban ubicados en arterias pequeñas, pero no dentro de los hepatocitos.

(A) Se ven pequeños depósitos en el centro de la imagen (paciente 17), que aparentemente son estructuras cristaloides fragmentadas de color gris pálido dentro de un campo portal (la parte de arriba en la imagen todavía es epitelio cilíndrico de un conducto biliar también incluido) ; (EL, 40x). (B) Las estructuras cristaloides parecen birrefringentes ópticamente polarizadas. (Polarización, HE 40x).

Las cinco tinciones de rutina mostraron diferentes tipos de fibrosis en la muestra de biopsia (Fig. 4). En el paciente 5 se encontró una minúscula fibrosis porto-portal junto con una infiltración leucocitaria de los campos portales y el parénquima adyacente en el sentido de una interfase-hepatitis (fig. 4A). En el caso de autopsia (paciente 11) la fibrosis estaba muy avanzada hacia un remodelado cirrótico (fig. 4B). Una muestra mostró una fibrosis porto-portal junto con una fibrosis nodular (paciente 10, Fig. 4C y D), otros casos presentaron una limitación de la fibrosis al campo portal (pacientes 1, 2, 4, 6, 8, 9 , 12, 18) y/o a zonas centrales (pacientes 1, 3, 8, 9 y 13). La fibrosis en la muestra del paciente 10 fue mucho más distintiva en comparación con las demás. También se observaron características de hepatitis no especificadas en otras siete muestras, que se limitaron a los campos del portal (pacientes 2, 3, 5, 7, 8, 9 y 10).

Las tinciones de rutina mostraron diferentes tipos de fibrosis en la pieza de biopsia: (A) Fibrosis porto-portal diminuta junto con una infiltración linfocitaria de los campos portales y el parénquima adyacente en el sentido de una interfase-hepatitis (paciente 5). (B) En el caso de la autopsia (paciente 11) la fibrosis estaba muy avanzada hacia un remodelado cirrótico. (C, D) Fibrosis porto-portal junto con una fibrosis nodular (paciente 10).

Se detectaron proliferaciones de fibras sinusales en nueve casos (pacientes 2, 3, 5–10 y 18). En una muestra, se observaron células Ito transformadas (miofibroblastos) mediante tinción con α-actina (paciente 3).

Además, había depósitos de hierro como indicadores de hemólisis o transfusiones de glóbulos rojos. En un caso se observaron en mayor cantidad en los campos portales (paciente 5). En otras 6 muestras solo había algunos depósitos de hierro localizados en el seno y áreas centrales (pacientes 1, 6 y 15-17, 19). Otros dos casos mostraron un portal diminuto además de depósitos de hierro sinuosos y centrales de alto grado (pacientes 7 y 13).

En tres pacientes fue posible detectar megacariocitos mediante la tinción inmunohistológica especial CD61, que confirmó la presencia de hematopoyesis extramedular (pacientes 2, 5 y 7).

En el paciente 11, el diagnóstico y el tratamiento se retrasaron tanto que se desarrolló una oxalosis sistémica distintiva con manifestaciones especialmente en riñón, piel, hígado, médula ósea y miocardio, como se muestra en la figura 1 y la tabla 3. Los cristales de oxalato en la piel causaron isquemia vascular. necrosis, que se sobreinfectó en el curso de la enfermedad. El daño del miocardio, causado por la deposición de CaOx, finalmente condujo a insuficiencia cardíaca y, consecutivamente, a la muerte.

Los reportes de la literatura sobre oxalosis sistémica en pacientes con HP I evidencian depósitos de CaOx y daño inducido por cristales en muchos órganos, como riñones, huesos, vasos, retina, miocardio e incluso el sistema nervioso central1,2,3,21,22, 23 Aunque el defecto enzimático causante de la enfermedad de la HP I se encuentra en el hígado, no existe un estudio sistemático que busque alteraciones estructurales en el hígado de pacientes con HP I. Pudimos recuperar cinco informes de casos, en los que se describió la deposición hepática de CaOx para tienen lugar en la media de las arterias pequeñas, pero también de las más grandes, así como en el tejido conjuntivo de las áreas portales, pero no abiertamente en el parénquima hepático24,25,26,27,28. En un paciente se encontró cirrosis micronodular que, sin embargo, no había afectado al paciente26. Además, se encontró depósito de cristales en la pared de la vesícula biliar en otro paciente25.

Nuestros hallazgos indican que no existe un patrón histológico uniforme de cambios en el tejido hepático en pacientes con PH I. Todos los especímenes mostraron diferentes tipos de compromiso hepático y es especulativo si los cambios estaban o no realmente relacionados con PH I u otros, aunque motivos no clasificados.

De acuerdo con los informes de casos mencionados anteriormente24,25,26,27,28, encontramos depósito de CaOx en las arteriolas hepáticas de solo tres pacientes con PH I. Entonces, en general, se produce el depósito de oxalato en el hígado, pero habríamos esperado una acumulación mucho más pronunciada en el órgano de sobreproducción de oxalato. Por supuesto, debemos tener en cuenta que el procedimiento de inclusión en parafina puede conducir al lavado de los cristales. Sin embargo, como se vio en el caso de la autopsia con otros órganos examinados después de la misma incrustación, por ejemplo, el riñón, aún se encuentra una cantidad significativa de cristales.

Es notable que haya una remodelación cirrótica en 2 de 3 muestras que tenían depósito de cristales de CaOx. Sin embargo, es discutible si existe o no una relación causal de estos fenómenos. Tal vez los cristales sean un incidente secundario, causado por la fibrosis, por ejemplo, al restringir el flujo sanguíneo en partes del hígado. Como resultado de esto, CaOx se deposita más fácilmente y forma cristales en crecimiento. A su vez, los cristales también pueden restringir el flujo sanguíneo, dañar el endotelio y causar una necrosis del parénquima circundante y la subsiguiente fibrosis. Ambos pueden resultar más tarde en un círculo vicioso.

Debido a la correlación entre el depósito de cristales de CaOx y la cirrosis hepática, puede ser interesante prestar especial atención a la conexión entre la cirrosis y el curso de la enfermedad en sí. Para el paciente 11, que tenía depósito hepático de cristales de CaOx, el diagnóstico de HP I se realizó solo después de que se produjera la ESKF y 27,7 años después de que apareciera el primer síntoma. Por lo tanto, este paciente no recibió una terapia específica adecuada para su enfermedad e incluso la HD de mantenimiento no se adaptó a las necesidades de la HP I: HD agresiva, más o menos diaria e incluso diálisis peritoneal intermitente nocturna adicional29,30,31. En este paciente el curso de la enfermedad fue fatal y el daño tisular en el sistema de conducción del corazón, causado por la oxalosis, finalmente condujo a la muerte (Fig. 1). El otro paciente con depósito de cristales de CaOx en el hígado (paciente 10) fue tratado mediante trasplante renal aislado, sin diagnóstico de HP I antes del trasplante. Antes de eso, estuvo dializada durante mucho tiempo (108 meses). Como se desconocía el diagnóstico de HP, el régimen de diálisis tampoco era adecuado, ya que solo se realizaba hemodiálisis de rutina (3 veces por semana). El tercer paciente estaba en hemodiálisis agresiva (6 veces 3 h por semana) pero también durante un largo período de tiempo (72 meses antes del trasplante). Por lo tanto, la deposición de CaOx en el hígado puede explicarse por regímenes de diálisis inadecuados o por el largo período de diálisis en todos los casos. También es un factor conocido que la duración de la diálisis antes del trasplante afecta negativamente el resultado, lo que, por supuesto, también puede conducir a una deposición de oxalato más pronunciada19.

Sin embargo, habríamos esperado mucho más depósito de cristales en el hígado en todos los pacientes examinados. Como el oxalato se produce en el hígado, la concentración de oxalato en el tejido hepático y luego en las arterias debe ser alta, lo que debería inducir la deposición parenquimatosa, como lo hace en cualquier otro órgano del cuerpo. Además, los modelos animales de hiperoxaluria utilizando oxalato 14C mostraron que la concentración de oxalato en el hígado y el corazón era significativamente mayor que en el plasma32. Es bien sabido que la PH I es muy heterogénea en sus manifestaciones clínicas, incluso dentro de familias y con el mismo genotipo8. Sin embargo, especialmente en pacientes con oxalosis sistémica manifiesta que conduce a la muerte, los depósitos hepáticos son mínimos. Esto nos deja con la especulación de que el tejido hepático puede protegerse de la fijación de cristales o mejorar el transporte de oxalato fuera de las células hepáticas rápidamente hacia los vasos sanguíneos33, donde realmente se encontraron los cristales. Además, la mayor concentración de albúmina en el hígado y, por lo tanto, la mayor unión de calcio puede reducir el riesgo de formación de cristales de oxalato de calcio. Además, la inducción de un mecanismo de respuesta celular, por lo tanto, el aumento del suministro de macrófagos y la destrucción de cristales pueden desempeñar un papel en la reducción del depósito de cristales. Claramente, se necesita más investigación aquí para comprender mejor este fenómeno, lo que puede ser útil para encontrar nuevas posibilidades de tratamiento.

Curiosamente, se encontró remodelación fibrótica del hígado en todos los pacientes, y se observó proliferación de fibras, especialmente en los senos paranasales y la vena central, en casi todos los pacientes. Además, en muchas muestras era visible la infiltración leucocitaria de los campos portales con predominio de linfocitos. Tanto la proliferación de fibras como los infiltrados inflamatorios, pero especialmente la fibrosis, son signos de un verdadero daño hepático. Sin embargo, como solo encontramos depósito hepático de CaOx en tres pacientes y como estos depósitos no estaban ubicados en los hepatocitos, sino solo en las paredes de los vasos, es cuestionable si la enfermedad subyacente (= defecto enzimático) fue el principal culpable. Sin embargo, los cambios histológicos no parecen estar relacionados con la edad y, por lo tanto, pueden no estar basados ​​en otros factores secundarios.

En general, para concluir nuestros hallazgos, la deposición de cristales en el hígado del paciente con PH I rara vez ocurre y está restringida a las arterias y al tejido portal. Sin embargo, la afectación hepática definida como remodelado fibrótico fue más pronunciada que la descrita previamente. Sin embargo, esto claramente no estaba relacionado con la cantidad de depósito de cristales en el hígado.

Los datos de los pacientes se colocan en el registro mencionado (los votos del IRB para ese registro están disponibles). Las láminas de histología están disponibles previa solicitud al autor correspondiente.

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Este proyecto ha recibido financiación en parte del programa de investigación e innovación Horizonte 2020 de la Unión Europea bajo la acción ERA-NET Cofund N° 643578" a BBB (Subvención DFG BE 6072/1-1). También ha recibido financiación del German Research Fundación (DFG; Beca dentro de la SFB/TRR 57 a BH) El CMH está financiado por una beca postdoctoral Juan de la Cierva del Ministerio de Ciencia de España (Referencia FJC2018-036199-I).

Financiamiento de acceso abierto habilitado y organizado por Projekt DEAL.

Departamento de Medicina Pediátrica y del Adolescente, División de Nefrología Pediátrica, Hospital Universitario de Colonia, Colonia, Alemania

Pia Recker y Bernd Hoppe

Departamento de Medicina Pediátrica y Adolescente, Hospital Universitario HELIOS Wuppertal, Wuppertal, Alemania

lavabo recker

Instituto de Genética Humana, Hospital Universitario de Colonia, Colonia, Alemania

Bodo Bernhard Beck

Departamento de Nefrología Pediátrica, Universidad Médica de Lublin, Lublin, Polonia

Przemyslaw Sikora

Departamento de Patología, Hospital Universitario de Colonia, Colonia, Alemania

heike gobel

Departamento de Medicina Pediátrica y del Adolescente, Asklepios Klinik Hamburg, Hamburgo, Alemania

Markus Josef Kemper

Department of Pathology, Nuestra Señora de Candelaria University Hospital, Tenerife, Spain

Ángel Nazco

Departamento de Ciencias Médicas Básicas, Centro de Investigación Biomédica en Enfermedades Raras (CIBERER), Instituto de Tecnologías Biomédicas (ITB), Universidad de La Laguna, Tenerife, España

Cristina Martin-Higueras

Centro Alemán de Hiperoxaluria, c/o Kindernierenzentrum Bonn, Bonn, Alemania

Cristina Martin-Higueras & Bernd Hoppe

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PR, PS, AN, MK, CMH: datos clínicos recogidos de todos los pacientes. PR, CMH: organizó e interpretó los datos y redactó el manuscrito. BBB y BH: estaban conceptualizando el artículo, supervisando la recopilación de datos, interpretando los datos, redactando el manuscrito. PS, HG, AN: examen histológico de muestra de hígado e interpretación. BH, HG, CMH: preparación de figuras. Todos los autores revisaron el manuscrito.

Correspondencia a Bernd Hoppe.

CMH es consultor de Dicerna, una subsidiaria de NovoNordisk, EE. UU./Dinamarca. BBB recibió honorarios por consultoría de Alnylam Pharmaceuticals, EE. UU. BH ha sido empleado de Dicerna, una subsidiaria de NovoNordisk, EE. UU./Dinamarca. Los otros autores no tienen nada que declarar.

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Acceso abierto Este artículo tiene una licencia internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite el uso, el intercambio, la adaptación, la distribución y la reproducción en cualquier medio o formato, siempre que se otorgue el crédito correspondiente al autor o autores originales y a la fuente. proporcionar un enlace a la licencia Creative Commons e indicar si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la regulación legal o excede el uso permitido, deberá obtener el permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Reimpresiones y permisos

Recker, P., Beck, BB, Sikora, P. et al. Enfermedad hepática crónica y depósito hepático de oxalato de calcio en pacientes con hiperoxaluria primaria tipo I. Sci Rep 12, 16725 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-19584-9

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Recibido: 25 de marzo de 2022

Aceptado: 31 de agosto de 2022

Publicado: 06 octubre 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-19584-9

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